20 juli 2012

Mijlpaal in prenatale diagnostiek: compleet dna van embryo uit bloed van de moeder bepaald

Een nieuwe techniek maakt het mogelijk om het complete dna (het genoom) van een embryo te bepalen door bloed van de moeder te analyseren. Dat is gebaseerd op het verschijnsel dat in het bloed van de zwangere vrouw dna circuleert dat afkomstig is van het embryo (placenta) en van de moeder zelf.

De gangbare methodes van prenatale diagnostiek zijn vruchtwaterpunctie en chorion vlokken. Dat zijn zgn. invasieve methoden die goed werken maar een gering risico voor het embryo opleveren. Bij de nieuwe niet-invasieve methode loopt het embryo geen enkel risico omdat alleen bloed bij de moeder wordt afgenomen (uit bloedvaten in de arm). Dat is dus een voordeel ten opzichte van de oude methode. Ook is een winstpunt dat het hele genoom (al het dna) van het embryo vastgesteld kan worden.

Fig 1. Compleet dna van embryo uit bloed van moeder bepalen
©Nature 487, 304–305 919 July 2012 (bewerkt)
In fig 1 zie je (een gedeelte van) 1 paar chromosomen van de moeder (Mother) en 1 paar chromosomen van de vader (Father) en 1 paar van het embryo (Fetus). Zes bases zijn aangegeven als voorbeeld. Als je goed kijkt zie je dat 2 van de 6 bases van de oranje en gele verschillen (2e en 5e). Dit staat symbool voor kleine verschillen in de twee chromosomen van een paar. Die verschillen zijn er altijd. Dit komt omdat de moeder die chromosomen ook weer van haar vader en moeder heeft gekregen (heterozygoot noemen we dat). Bijvoorbeeld: de oranje is afkomstig van haar moeder en de gele van haar vader. De vader in Fig 1 heeft 1 base verschil (de 5e). Hiervoor geldt dezelfde verklaring: de lichtblauwe heeft hij bijvoorbeeld van zijn vader en de donkerblauwe van zijn moeder. Deze kleine verschillen worden gebruikt voor de prenatale diagnose (komt straks aan bod).

Van ieder paar chromosomen geeft een ouder altijd maar één chromosoom aan het kind (dat is meiose of reductiedeling). In fig 1: de moeder geeft het gele chromosoom en de vader het donkerblauwe chromosoom aan het kind. Dit is een kwestie van toeval. Ongeveer 50% dat de gele of oranje wordt doorgegeven. Het is dus niet te voorspellen welke het kind krijgt. Bij elkaar heeft het embryo van ieder chromosoom weer 1 paar dat samengesteld is uit één chromosoom van de moeder en één van de vader. Zo wordt het genoom van een embryo samengesteld tot 23 paar = 46 chromosomen in totaal.

Maar in het bloed van de zwangere moeder zit een mengsel van dna van het embryo en haar dna:
Fig 2.
Mix van vier chromosoom fragmenten in
het bloed van de moeder (fig aangepast).

In figuur 2 zijn de chromosomen gelabeld met Mother, Fetus, maar dat is in het echt natuurlijk niet zo. Je kunt niet rechtstreeks het genoom van het embryo vaststellen. Je moet het genoom van het embryo reconstrueren uit het mengsel. Dit kun je doen door de relatieve hoeveelheden van de verschillende chromosomen te tellen. Nu komen de kleine base verschillen van pas. In figuur 2 zie je dat er in feite 3 verschillende type chromosoom fragmenten zijn. De twee gele zijn het zelfde. Dat komt omdat de gele van het embryo een copie is van de gele van de moeder. Relatief komt geel dus meer voor. Daaruit kun je afleiden dat het ook in het embryo zit.
Het chromosoom dat niet overeenkomt met één van de twee chromosomen van de moeder, moet van de vader zijn (blauw). Dus door de relatieve hoeveelheden van de verschillende chromosoomtypes te meten, kun je het genoom van het embryo reconstrueren. Dan heb je dus prenatale diagnostiek zonder dat je met een naald in de buik van de moeder vruchtwater hoeft te prikken of een biopsie van vlokken van de placenta via de vagina hoeft te nemen. 

Bij deze nieuwe kwantitatieve techniek heb je niet het dna van de vader nodig. Dit is van belang in situaties wanneer vaderschap niet zeker is. De test die bedoeld is voor prenatale diagnostiek van het embryo zou dan onbedoeld onthullen dat de vader niet de biologische vader van het kind is. Nu de techniek uitgevoerd kan worden zonder dat de biologische vader daarbij nodig is, hoeft de moeder niet bang te zijn dat zaken onthuld worden die geheim hadden moeten blijven.

Er is nog een ander voordeel van de nieuwe techniek: wanneer er een stofwisselingsstoornis bij het embryo wordt ontdekt kan de behandeling direct na de geboorte beginnen. Met de grootste kans dat schade beperkt wordt.

Er kunnen nog andere onverwachtste dingen ontdekt worden: nieuwe mutaties die het embryo heeft maar niet de vader of de moeder. Dit staat bekend als de novo mutaties. Die zijn uiteraard niet te voorspellen. In de publicatie werden er 44 de novo mutaties in een embryo gevonden. Dit kunnen of onbekende, of neutrale mutaties, of mutaties zijn waarvan bekend is dat ze geassocieerd zijn met erfelijke ziektes.

De hier beschreven prenatale diagnostiek is onderdeel van een wetenschappelijk reasearch project en wordt nog niet routinematig toegepast bij zwangeren met risico indicatie. De ethische vragen zijn: wil je de verantwoordelijkheid op je nemen om te weten welke erfelijke ziektes je kind heeft of in de toekomst kan krijgen? Of: wil je de verantwoordelijkheid op je nemen niet te willen weten dat je kind erfelijke ziektes heeft die je van te voren had kunnen weten als je de test had gedaan?


Literatuur:
  • Diana W. Bianchi (2012) Prenatal diagnostics: Fetal genes in mother's blood, Nature, 19 July 2012. (Dit is het begeleidend  News en Views artikel)
  • H. Christina Fan (2012) Non-invasive prenatal measurement of the fetal genome, Nature 19 July 2012. (Dit is het research artikel).
  • Peter-Paul Verbeek (2011) 'De grens van de mens. Over techniek, ethiek en de menselijke natuur'. (Verbeek is techniek-filosoof. In dit boek worden op een leesbare manier de ethische consequenties van nieuwe voortplantingstechnieken geanalyseerd. Hij vertelt dat hij en zijn vrouw geen test op het syndroom van Down en open ruggetje hebben laten doen bij hun eerste zwangerschap, p.33.)

Postscript:

Een analoge vraag voor volwassenen: als die test beschikbaar komt, zou je dan wel of niet willen weten of je mutaties hebt die kanker kunnen veroorzaken? (bron: Bert Vogelstein: "that a cancer-screening test based on mutations in tumors will become a routine part of everyone's annual physical exam. I just want one of those tests to be the standard of care", Science 20 Jul 2012).

Postscript 30 juli:

Gister was in het nieuws dat de geneesmiddelen voor de erfelijke ziekte Pompe en Fabry niet meer vergoed worden omdat ze te duur zijn. Dit betekent een enorme verslechtering van de kwaliteit van leven voor de patienten. Het gen van beide erfelijke ziektes is bekend en daarom kunnen de mutaties die de ziektes veroorzaken met bovenvermeldde prenatale diagnostiek tijdig opgespoord worden.
Moraal: we hoeven ons nooit zorgen te maken over erfelijke ziektes als we de beschikking hebben over een onbeperkt budget (en de beschikbaarheid van geneesmiddelen). Maar is ons budget ooit onbeperkt?

Vorige blogs over prenatale diagnostiek:

Pre-implantatie genetische diagnostiek (PGD) versus pre-implantatie genetische screening (PGS) 4 nov 2011

15 juli 2012

Diarmaid MacCulloch vertelt enthousiast over godsdienstoorlogen


Diarmaid MacCulloch: 'A history of Christianity' (4) Reformatie
maandag 16 juli: tekst bewerkt en aangevuld met citaten (10:28)

Diarmaid MacCulloch vertelt enthousiast over de Reformatie (Luther, Zwingli, Calvijn) die zich afzetten tegen de katholieke kerk. Hoewel ze allemaal tot het christelijk geloof behoren en dezelfde Bijbel lezen en in dezelfde God geloven, staan ze elkaar naar het leven, zodra een individu of groep gelovigen anders over kerk of geloof denkt dan de rest. De reformatie is ontstaan door misstanden in de katholieke kerk. Er volgde geen hervorming binnen de katholieke kerk, maar afsplitsingen (!). Nieuwe kerken ontstaan en gaan met elkaar concurreren om volgelingen, ledenaantallen en macht (!). MacCulloch vertelt dat toen sommige gelovigen (anabaptisten) andere opvattingen hadden over het ritueel 'dopen' en dat in de praktijk brachten (dopen in een rivier), de plaatselijke gelovige machthebbers zich daar zo kwaad om maakten, dat ze besloten dat er maar één manier was ze te straffen: de doodstraf door verdinking in dezelfde rivier waarin ze hun rituele doop hadden uitgevoerd. Anderen werden levend verbrand (zie wikipedia artikel).

Hij vertelt dat met enthousiasme en vanzelfsprekendheid. Dat verbaast me enorm. MacCulloch staat er geen moment bij stil dat die gelovigen die elkaar naar het leven staan, in dezelfde God geloven en dezelfde bijbel lezen waarin staat Heb Uw naaste lief. Heb uw vijanden lief. Hoe kun je elkaar dan vervolgen? MacCulloch verbaast zich niet. Blindheid? Beroepsdeformatie? Gewenning? MacCulloch:
"De reformatie is een opeenvolging van schisma's en vervolging. Dat begrijpen veel mensen niet. Hoe kun je iemand verbranden, omdat hij vindt dat een stuk brood niet God is? Wij voelen de pijn van die ene mens op de brandstapel."
En dan komt hij met een hoger doel dat de opoffering van een individu rechtvaardigt! [1]. Hij ziet niet de strijdigheid met 'Gij zult niet doden'.

Over de Spaanse kerkelijke inquisitie zegt hij:
"Every 16th century system of justice was cruel and oppressive. Overall the Inquisition executed a lower proportion of suspects than most secular courts."
Dus, ze waren beter omdat ze minder mensen ter dood veroordeelden! Wat is dat voor een criterium? De  gelovigen hadden toen dezelfde bijbel met dezelfde tien geboden als nu. MacCulloch ziet niet dat de doodstraf strijdig is met het bijbelse gebod 'Gij zult niet doden'. De paradox is dat de bijbel hetzelfde boek is gebleven, terwijl de moraal en samenleving humaner geworden zijn: we verbranden of verdrinken mensen niet meer als straf. De doodstraf is afgeschaft. Slavernij is afgeschaft. Vrouwen mogen nu kerkelijke functie's vervullen. Hoe kan dat als de moraal op de bijbel is gebaseerd?

Maar waarom hadden gelovigen dan geen morele voorsprong door hun bezit van de bijbel en geloof? Gelovigen hadden kennelijk géén beter inzicht in goed en kwaad dan mensen die zonder god en bijbel leefden. Ook hun intieme relatie met God hielp niets. En dan zijn er gelovigen die de brutaliteit hebben atheïsten te verwijten dat ze geen basis voor de moraal hebben! of dat de Universele verklaring van de rechten van de mens niet universeel is!
De gelovigen hadden ook niet veel interesse in hoe je met elkaar op een vreedzame manier kunt samenleven. De finesses van rituelen (babydoop versus volwassendoop, wel/niet zingen in de kerk) waren kennelijk veel belangrijker.

Religieuze, rituele details werden een reden voor ruzie, verwijdering, haat, vervolging, doodstraf. Deze praktijk blijkt zich te herhalen in de geschiedenis van het christendom. Een groep bedenkt een nieuw ritueel waarmee ze zich onderscheiden van een andere groep christenen. Dan ontdekt een andere groep gelovigen dat dat ritueel helemaal niet op de bijbel is gebaseerd (kerstfeest bijvoorbeeld). Ze krijgen ruzie en wederzijdse verkettering is het resultaat. De kerkgeschiedenis zit er vol mee. Het is vooral de strijd tussen katholieken en protestanten die hij beschrijft ("catholics were ready to fight back", "catholic Christians had crushed islam"). Eén van de meest destructieve oorlogen in Europa (een kwart tot een derde van de bevolking kwam om), die 30 jaar duurde, was een oorlog tussen katholieken en protestanten.

Als MacCulloch iets veroordeelt, dan is het bijvoorbeeld een kerkgebouw. Eén kerkgebouw in Mexico veroordeelt hij als 'krankzinnig'. Het gedrag van gelovigen wordt niet veroordeeld, met als enige uitzonderingen dat hij het toenmalige katholicisme 'corrupt' noemt en dat hij van de 30-jarige oorlog zegt:
"Wars of religion didn't seem such a good idea afterall".
Nogal een understatement! Het lijkt alsof hij er mee bedoelt: de oorlog heeft niet het beoogde resultaat opgeleverd, in plaats van dat oorlogvoeren in strijd is met het bijbelse gebod Gij zult niet moorden. Ook valt het hem niet op dat de strijdende partijen, katholieken en protestanten, zich op dezelfde bijbel baseren. Hij vindt het vanzelfsprekend dat katholieken en protestanten vijanden zijn. Ook een soort beroepsblindheid?

Hoe kan het dat MacCulloch zich niet schaamt voor de christelijke kerkgeschiedenis? Waarom wil hij daar nog steeds bijhoren? MacCulloch:

"I must admit that I still love it despite all its faults"

Zie ook mijn post op evolutie.blog.com (19 april 2010) over een eerdere uitzending van MacCulloch:
Darwin was niet de eerste die de letterlijke waarheid van de Bijbel ondermijnde

De serie is ook bij de nrc webshop op dvd te koop

Postscripts
  1. MacCulloch is na 500 jaar nog niet in staat om deze daden te veroordelen! Hij kan zich nu toch makkelijk distantiëren van die praktijken? Waarom doet hij dat niet? Dat is het grote 'neveneffect' van het geloof: de neiging om de wandaden van de kerk in het verleden te verdedigen. Het gaat dus niet alleen om een puur (filosofisch) geloof in God. Nee, een heel systeem van praktijk en opvattingen wordt verdedigd. (18 juli)

13 juli 2012

Subtiel verschil in correcte en foute baseparing in DNA

"During the first half of the twentieth century, biochemists pondered the identity of genetic material with great wonderment. How can biological material replicate itself? This question was answered, in principle, when James Watson and Francis Crick proposed that DNA had a double-helical structure, which seemed to suggest that each of the two strands could serve as a template for self-replication using specific base-pairing rules.
However, the structural and energetic differences between the canonical Watson–Crick base pairs and mismatched base pairs are so subtle that one is left wondering how cellular machinery can catalyse DNA replication with sufficient speed and accuracy to sustain life.
As reported on page 196 of this issue, Yang and colleagues have brought us one step closer to solving this mystery, by observing a DNA-repair enzyme in the act of replicating DNA." [1]
We weten allemaal dat de Watson-Crick base paring A met T en C met G een geniale vinding was, zowel van de nature als van Watson en Crick. Immers die specifieke base paring maakt het mogelijk om DNA betrouwbaar te kopieren. En dat betrouwbaar kopieren is nodig bij iedere celdeling. Of je nu ééncellig of meercellig bent. De ene helft van de ladder dient als template voor de andere helft. A paart met T en C paart met G. Daarom is DNA een dubbele helix. Daarom zijn de bases A, T, C, G uiterst geschikt voor betrouwbare informatie opslag. Als A niet met T paart, maar met G of C, dan heb je geen betrouwbare copie. De 'keuze van de natuur' voor de 4 bases lijkt dan ook begrijpelijk. Als je keuze hebt uit vele chemisch mogelijke bases dan zullen op den duur de meest efficient parende bases het winnen.

Maar wie schetst mijn verbazing dat de structurele en energetische verschillen tussen de Watson-Crick base paren subtiel zijn?! En dat wordt door een expert gezegd. Dat was ik nog niet eerder zo duidelijk tegengekomen. Ik had verwacht dat er stevige verschillen waren in de mate waarin er correcte paren en foute paren (mismatch) gevormd worden. Zo staat het ook in de handboeken [3]. Anders zou je teveel fouten krijgen om het systeem betrouwbaar te houden. Niet dus. Overigens wil dit niet zeggen dat AT en CG opzich sterke bindingen moeten hebben. Ze moeten immers ook weer los bij het copieren. Het gaat om het verschil in binding tussen de twee baseparen. Met andere woorden: de specificiteit.

Helaas gaat de rest van het artikel niet in op die ene subtiele opmerking. Het research artikel [2] is erg technisch-chemisch. Het lijkt er niet op dat ze iets zeggen over dit verrassende verschijnsel. Het gaat niet over baseparing, maar over polymerase. Vermoedelijk wordt dit 'subtiel' probleem opgevangen door enzymen. Maar dat vormt een probleem voor de 'Origin of Life' en de 'origin of DNA', want toen waren er nog geen (gespecialiseerde) enzymen, moet je aannemen. Hoe kon DNA (of RNA) toen betrouwbaar gecopieerd worden?

Was 'de keuze van de natuur' voor AT en CG wel de beste? En als het redelijkerwijze het beste was wat er toen voorhanden was, was het een compromis? Want er zijn andere eigenschappen zoals een constante diameter van DNA als gevolg van de gecombineerde breedte van A+T is gelijk aan C+G.

DNA: het lijkt zo logisch in elkaar te zitten. Maar als je lastige vragen gaat stellen, wordt het steeds mysterieuzer.

Literatuur:

  1. Kenneth A. Johnson 'Biochemistry: DNA replication caught in the act',  Nature 487, 177–178 (12 July 2012) (Nature News en Views artikel) 
  2. Teruya Nakamura, et al 'Watching DNA polymerase η make a phosphodiester bond', Nature, 12 July 2012 (Research artikel)
  3. De chemische reden dat A met T, en C met G paart zijn de waterstofbruggen. Chemisch past AC en GT gewoon niet. Het is onstabiel. Dit kun je in het standaardwerk Molecular Biology of the Gene, 6th ed., 2008, page 106-107 vinden. Gekwantificeerd wordt het niet. Wanneer er op pag 260 over proofreading en mismatch repair wordt geschreven, wordt er helemaal niet meer in chemische termen (waterstofbruggen) gesproken. Je ziet alleen twee 'subtiele' uitstulpingen in (schematisch) dna waar een AG paar zit (fig. 9-2). Maar het zit er toch maar te zondigen tegen Watson-Crick base pairing...
In jan, feb, maart, april dit jaar heb ik een reeks blogs over Waarom dna? geschreven. Deze past in die reeks.

03 juli 2012

Vijf boeken over mens, dier, en ethiek in ABG besproken

Marc Bekoff, 2010
'The Animal Manifesto'
(hoogleraar gedragsbiologie,
boek: activistisch met
academische basis)
Lori Gruen, 2011
'Ethics and Animals: An Introduction'
(hoogleraar wijsgerige ethiek
boek academisch met
activistische ondertoon)

Dale Peterson, 2012
'The Moral Lives of Animals'
(schreef over primaten en
olifanten)

David Livingstone Smith, 2012
'Less Than Human: Why We
Demean, Enslave, and
Exterminate Others'
(hoogleraar filosofie,
psycholoog)
Raymond Talli, 2012
'Aping Mankind:
Neuromania, Darwinitis and the
Misrepresentation of Humanity'
(oud hoogleraar geriatrie)
gaat tegen vorige 4 boeken in,
dieren hebben zelfs geen bewustzijn)

Deze boeken zijn besproken in: De Academische Boekengids #93. De bespreking zal online verschijnen.

Over het onderwerp Animals and Ethics is er een nuttige inleidende/overzichts pagina in de Internet Encyclopedia of Philosphy te vinden: Animals and Ethics.
(doet in verkorte vorm wat Lori Gruen in haar introductie doet, denk ik).

Interessant boek voor gelovigen:

Norm Phelps (2002) The Dominion of Love: Animal Rights According to the Bible. (zie: zijn website):
"Many commentators have, over the centuries and up to the present day, used the Bible to argue that animals have no rights, that they were put on this earth for our use, and that we have no moral obligations to them.
Norm Phelps shows that the right of animals not to be enslaved and slaughtered for human benefit flows as naturally from the Bible's message of boundless love and compassion as does the right of human beings not to be enslaved and slaughtered."

Vrijdag 5 juli geeft Marc Bekoff ('The Animal Manifesto') een lezing in de domkerk van Utrecht: info 8.30 pm - 10 pm.


(aanvullingen mogelijk)